آبتاب: دکتر محمدعلی صارمی، پیشرفتهای چشمگیر در فناوریهای ویرایش ژن، نویدبخش رویکردی تازه برای مقابله با شایعترین اختلال کروموزومی جهان است؛ سندروم داون که ناشی از حضور یک نسخه اضافی از کروموزوم ۲۱ (تریزومی ۲۱) است، با شیوع حدود ۱ در ۷۰۰ تولد زنده، شایعترین علت ژنتیکی ناتوانی ذهنی در جهان محسوب میشود و تقریباً از هر ۸۰۰ تا ۱۰۰۰ نوزاد یک نفر را تحت تأثیر قرار میدهد، اما اکنون انقلابی در پژوهشهای ژندرمانی این حوزه در حال شکلگیری است.
پژوهشگران دانشگاه ماساچوست در مطالعهای که در ژورنال معتبر Nature منتشر شد، برای نخستین بار موفق به غیرفعالسازی کامل کروموزوم ۲۱ اضافی در سلولهای انسانی شدند و رویکردی کاملاً جدید به نام «کروموزومدرمانی» را گشودند؛ پروفسور جین بی. لارنس و همکارانش از ژن XIST که بهطور طبیعی در زنان یکی از دو کروموزوم X را غیرفعال میکند، با استفاده از فناوری zinc finger nuclease در سلولهای بنیادی پرتوان القایی بیماران استفاده کردند و پروفسور لارنس در گفتوگو با Neurology Today تأکید کرد که این روش راهی برای مطالعه آسیبشناسی سلولی سندروم داون فراهم کرده که پیشتر وجود نداشت.
گام بعدی این پژوهشها، بهرهگیری از فناوری دقیقتر CRISPR-Cas9 بوده است؛ در مقالهای که آوریل ۲۰۲۶ در Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) منتشر شد، تیم پژوهشی با اتصال اگزونوکلئاز فاژ λ به Cas9 و طراحی sgRNAهای اختصاصی، کارایی ادغام ژن XIST را به ۲۰ تا ۴۰ درصد رساندند و نتایج RNA-seq نشان داد که عدمتعادل رونویسی ژنها در کروموزوم ۲۱ اضافی به طور جزئی تصحیح میشود.
در مسیری موازی، پژوهشگران دانشگاه میه در ژاپن در مطالعهای در PNAS Nexus نشان دادند که حذف کامل کروموزوم اضافی نیز با استفاده از CRISPR-Cas9 و سرکوب موقت مکانیسمهای ترمیم DNA امکانپذیر است و با شناسایی تفاوتهای ژنتیکی ظریف بین سه نسخه کروموزوم ۲۱، توانستند دقیقاً نسخه اضافی را هدف قرار دهند.
با وجود این پیشرفتهای خارقالعاده، راه تا درمان بالینی همچنان با چالشهایی همچون اندازه بزرگ ژن XIST (۱۴ کیلوباز) که فراتر از ظرفیت وکتورهای رایج AAV است، نگرانیهای مربوط به پایداری ژنومی و عوارض بلندمدت، و نیز چالشهای اخلاقی بهویژه در کاربردهای پیشازتولد، طولانی است؛ با این حال، به گفته ویلیام سی. موبلی، رئیس مرکز تحقیقات و درمان سندروم داون در دانشگاه کالیفرنیا سندیگو، هماکنون سه کارآزمایی بالینی با هدف بهبود شناخت در سندروم داون در حال اجراست و پژوهشهای سندروم داون پیوندی عمیق با تحقیقات آلزایمر دارد، زیرا ژن کدکننده پروتئین آمیلوئید-بتا بر روی کروموزوم ۲۱ قرار دارد و افراد مبتلا به سندروم داون ۵۰ درصد بیشتر این پروتئین را تولید میکنند و خطر ابتلا به آلزایمر در آنها تا دهه چهارم زندگی به شدت افزایش مییابد؛ به همین دلیل، پروفسور هانتینگتون پاتر، مدیر برنامههای آلزایمر در دانشگاه کلرادو، این پژوهش را «شکستی باورنکردنی» خوانده است.
در مجموع، پژوهشهای اخیر در Nature، PNAS و PNAS Nexus نشان میدهد که عصر کروموزومدرمانی برای سندروم داون آغاز شده و اگرچه مسیر تا کاربرد بالینی همچنان با چالشهای فنی و اخلاقی متعددی روبهروست، برای نخستین بار در تاریخ، چشماندازی روشن برای درمان مولکولی شایعترین اختلال کروموزومی جهان ترسیم شده است و همانطور که یکی از پژوهشگران برجسته این حوزه گفته، این لحظهای هیجانانگیز برای حضور در این عرصه است.